初平元年{公元190年}，刘表代王睿为荆州刺史，当时江南宗贼兴盛，蔡瑁协助刘表平定荆州，仕奉刘表期间，历任江夏、南郡、章陵等诸郡太守，刘表获得汉廷封赐镇南将军时担任其军师。
刘表病亡后，拥护刘琮继位，在公元208年曹操挥军入荆州时，与蒯越共同迫刘琮降伏曹操，尔后仕入曹操麾下，历任从事中郎、司马、长水校尉，封爵为汉阳亭侯。
蔡瑁，出身南郡襄阳县有力豪族蔡氏，姑母是东汉太尉张温之妻，长姐与二姐先后嫁给黄承彦与刘表成为继室，蔡瑁少年时与曹操交好。
初平元年{公元190年}，刘表代王睿为荆州刺史，当时江南宗贼兴盛，刘表为平定江南，曾和襄阳蔡瑁及南郡蒯越、蒯良一起商议平定江南的计策。
仕奉刘表期间，历任江夏、南郡、章陵等诸郡太守。初平三年{公元192年}，刘表获得汉廷封赐为镇南将军，其后蔡瑁则被刘表任命为“镇南将军军师“。
刘表初以长子刘琦之相貌与自己甚为相像，十分宠爱他，但后来刘表次子刘琮娶蔡夫人的侄女为妻。